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在國家重點研發(fā)計劃和廣東省領(lǐng)軍人才等項目的支持下，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Alexander Strunnikov團隊研究發(fā)現(xiàn)腫瘤-睪丸（Cancer-Testis，CT）基因能夠造成持久的染色體不穩(wěn)定現(xiàn)象。相關(guān)研究近日在線發(fā)表于《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）。Boukaba Abdelhalim為該論文第一作者，Alexander Strunnikov為通訊作者。
CT蛋白的表達實際上是一個很容易被忽視的表觀遺傳現(xiàn)象。在癌癥中被激活的減數(shù)分裂相關(guān)基因也可能與腫瘤發(fā)生時的染色體不穩(wěn)定性有關(guān)。在有絲分裂和減數(shù)分裂過程中染色體分離所必需的cohesin復(fù)合物蛋白中，生殖細胞的cohesin（mei-cohesin）蛋白亞基SMC1B、STAG3、REC8和RAD21L也在一些癌癥中表達。
為了闡明這些蛋白在癌癥基因組不穩(wěn)定性中的潛在作用，研究人員采用了兩種方法，一是在正常靈長類動物睪丸組織中進行表觀基因組學(xué)研究；二是比較分析人類癌細胞和異位表達減數(shù)分裂cohensin蛋白復(fù)合物后的永生化細胞的差異。
對食蟹獼猴睪丸組織進行ChIP-on-ChEP-seq實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mei-cohesin亞基與生殖系染色體的結(jié)合存在重疊模式。它們在很大程度上與BORIS/CTCFL結(jié)合的位點相同，而不是體細胞cohesin相關(guān)的CTCF位點。在人體細胞系中重構(gòu)兩種mei-cohesin復(fù)合物表明，它們能夠穩(wěn)定地結(jié)合染色體全基因組并影響體細胞基因的表達。
雖然REC8復(fù)合物的異位誘導(dǎo)表達對細胞的有絲分裂影響有限，但RAD21L復(fù)合物的表達則導(dǎo)致了大量的染色體重組（這使人聯(lián)想到減數(shù)分裂前期的軸向元件組裝），從而導(dǎo)致DNA損傷、有絲分裂延遲、錯誤分離及多倍體現(xiàn)象。此外，大部分表達RAD21Lcohesin的細胞在長時間的阻滯期間依然能夠保持高活力，并且在去掉誘導(dǎo)劑后仍然恢復(fù)增殖且伴隨有大量的染色體突變。
該項研究為RAD21L1在腫瘤中的表達不足提供了合理的解釋。同時也證明了CT基因可能是體細胞和癌前細胞中染色體不穩(wěn)定和非多倍體現(xiàn)象的主要誘導(dǎo)因素。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2204071119
